Холодовые цепи: мировой опыт и практика в России
В XXI веке одним из главных направлений развития фармакологии стали биотехнологии. Новые биопрепараты появляются на рынке опережающими темпами. В 2005 году объем мирового фармацевтического рынка превысил 650 млрд. евро. Более 10% рынка (65 млрд евро) составляют биопрепараты. Доставка их до потребителя в первозданном виде – вопрос принципиальный, поскольку биотехнологическая продукция всегда требует строгого соблюдения температурного режима. И, если среди других медицинских препаратов чувствительны к перепадам температур примерно 40%, то биофармацевтическая продукция - вся, на 100%, требует жестких температурных рамок.
На Западе существует много компаний, специализирующихся на производстве активного и пассивного оборудования для сохранения температурного режима в процессе перевозки. В России этой проблеме пока еще не уделяется должного внимания. В данной статье мы обсудим основные критерии правильного функционирования «холодовых цепей», рассмотрим соответствующий мировой опыт, а также его проекцию на существующее положение дел в России.
Биопрепараты нуждаются в перевозке в режиме «холодовой цепи» при температуре близкой к +5 °С. Замораживание, так же как и перегрев, губительно для препаратов данного типа. Если хотя бы одно звено «холодовой цепи» ненадежно даже по одному из критериев – усилия всех теряют смысл. Если хотя бы часть цепи не контролируется – контроль отсутствует во всей цепи. Всемирная организация здравоохранения (WHO) признает, что около 25% вакцин доставляются до потребителя в испорченном виде из-за провалов температурного режима при хранении и транспортировке.
В связи с этим во всем мире актуальной является проблема организации перевозок и хранения медицинских препаратов и вакцин в режиме «холодовой цепи». Этим занимается «t3k температурная логистика».
Становление рынка t3k в России и его специфика
На Западе существует много компаний, специализирующихся на производстве активного и пассивного оборудования для сохранения температурного режима в процессе перевозки. Активно разрабатывается контрольное оборудование. Отдельную нишу занимают компании, осуществляющие валидацию активного и пассивного оборудования для «холодовых цепей». В России логистические компании только сейчас начинают искать оптимальные пути решения проблемы транспортировки грузов, требующих соблюдения температуры при перевозке, изучая и перенимая западный опыт и пути его адаптации к российским условиям. Что же представляет собой холодовая цепь, что нужно для ее эффективного создания и использования? Каковы критерии ее эффективности?
Тремя основными факторами надежности «холодовой цепи» являются оборудование, контроль и персонал. Рассмотрим оборудование, применяемое в мировой практике для перевозок в режиме «холодовой цепи». Оно делится на две категории: активное и пассивное.
Активное оборудование
К активному оборудованию «холодовой цепи» относятся рефрижераторные кузова грузовых автомобилей, рефсекции вагонов, рефрижераторные авиаконтейнеры.
Основное преимущество применения данного оборудования заключается в неограниченном времени перевозки. А основная проблема состоит в «пилообразном» режиме работы хладогенераторов и неравномерном пространственном охлаждении кузова. Кроме этого, в процессе эксплуатации изотермические кузова постепенно теряют герметичность в зоне погрузки-выгрузки. Разница температур в отдельных частях кузова достигает 10°С. В таких условиях для решения задач перевозки грузов в режиме 2–8°С необходимо проводить целый комплекс технологических мероприятий. Кузова дооборудуются сложной системой циркуляции охлажденного воздуха, размещаются дополнительные датчики. Необходима также и более сложная система управления хладогенератором. Кроме перечисленных технических мероприятий, необходимо регулярно производить валидацию кузова. Данная процедура заключается в послойном измерении пространственного распределения температур, на основании которого разрабатываются инструкции по загрузке автомобиля (рис. 1).
Рис. 1. Карта температур авторефрежиратора
В России о специальной доработке рефрижераторов для работы в условиях «холодовой цепи» в режиме 0–8°С и о их валидации заявляет только одна компания – ФГУП НПФ «Микроген». Из этого можно сделать вывод, что основная часть вакцин и биопрепаратов перевозится с заведомым нарушением режима и гарантированной забраковкой части продукции.
Железнодорожные рефсекции не приспособлены к перевозкам вакцин и биопрепаратов. Что касается авиаперевозок, в мировой практике существуют провайдеры, оперирующие специальными авиационными рефрижераторными контейнерами. В России подобных провайдеров пока не существует.
Пассивное оборудование
К пассивному оборудованию относится комбинация изотермического контейнера, сконструированного на основе различных технологий термоизоляции, и хладонакопителя. Основная проблема использования данного оборудования заключается в ограниченном транзитном времени. Реальное транзитное время, к тому же, зависит от внешних факторов (экстремальные погодные условия, температура на борту, температура в машине).
Из всего вышесказанного вытекает, что основным риском при использовании термоконтейнеров становятся задержки в пути. Следствием ограниченного транзитного времени является мультимодальность перевозки (как правило, авто-авиа-авто). Чем больше технических средств задействовано в осуществлении доставки, тем меньше общая надежность. Машины попадают в пробки. Самолеты задерживают на вылете по погодным условиям и сажают на запасных аэродромах.
Для изготовления термоконтейнеров используются различные термоизоляционные материалы. Наиболее распространенным из них является вспененный полиуретан (EPS в западной терминологии). Данный материал обладает рядом преимуществ, он достаточно дешев, легок и обладает превосходной по сравнению с простыми материалами теплопроводностью. Его коэффициент теплопроводности составляет 0,03 Вт/м?. Людям, увлеченным туризмом, этот материал известен как основа для производства туристических пенок.
Современные термоизоляционные материалы изготавливаются по технологии VIP (vacuum insulated panel). Она основывается на том, что вспенивание полимера производится в газовой среде пониженного давления. Этим достигается теплопроводность в 5–10 раз меньшая, чем у ESP. Используя данную технологию, производители создают контейнеры, рассчитанные на транзитное время, увеличенное до 90–120 часов. При изготовлении стандартных контейнеров (транзитное время 24–48 часов) использование VIP-технологии позволяет добиться значительного уменьшения веса контейнера. Уменьшение веса становится заметным фактором экономии транспортных издержек при использовании дорогостоящей авиационной доставки, особенно при условии многоразового использования контейнеров.
Рис. 2. Контейнеры из современных термоизоляционных материалов (VIP) в сравнении c полиуретановыми (EPS)
Помимо термоизоляции, для большинства контейнеров необходимо использовать хладонакопители. Хладонакопитель представляет собой помещенную в пластиковый блок гелеобразную жидкость; температура фазового перехода из твердого в жидкое состояние у данной жидкости близка к температурному режиму перевозки. Простейшими хладонакопителями являются контейнеры, наполненные водой, с добавками, смещающими температуру замерзания жидкости в нужную сторону. Качество материала, из которого изготовлены хладонакопители, определяется, прежде всего, количеством энергии, которое необходимо для осуществления фазового перехода. Чем большая энергия требуется для таяния материала, по сравнению с энергией таяния льда, тем больше эффект накопления холода.
Для перевозки фармацевтических материалов, требующих глубокой заморозки, как правило, используют «сухой лед». «Сухой лед» представляет собой охлажденный под давлением до твердого состояния газ СО2, переходящий из твердого в газообразное состояние при температуре -20?С, что составляет верхнюю границу многих режимов «глубокой заморозки».
Для материалов, требующих еще более низких температур, используются сосуды Дюрера в качестве термоконтейнеров и жидкий азот как хладонакопитель.
Из-за испарения углекислого газа или азота перевозка данных типов контейнеров отнесена к разряду транспортировки опасных грузов.
Контрольное оборудование
Оборудование для контроля температуры при перевозке делится на два основных типа: термоиндикаторы и терморегистраторы.
Термоиндикаторы обычно изготавливаются на химической основе и представляют собой бумажные полоски, пропитанные специальным составом реактивов, вступающих в реакцию и меняющих окраску при достижении определенной температуры. Термоиндикатор показывает совокупное невосстанавливаемое тепловое воздействие на препарат. В настоящее время термоиндикаторы получили широкое распространение при работе с вакцинами.
С 2001 года каждый флакон вакцины, закупаемой по программам ЮНИСЕФ, должен содержать термоиндикатор, специально приспособленный к специфичной тепловой стабильности той вакцины, к которой он прилагается. Если флакон подвергается излишнему воздействию тепла, квадрат на термоиндикаторе темнеет. Основные преимущества данного типа измерителей – простота и дешевизна. Минусом термоиндикатора можно назвать невозможность определения времени и продолжительности негативного температурного воздействия. Соответственно, невозможно сделать выводы ни о причине нарушения температурного режима, ни о его губительности для препарата.
Указанных выше недостатков лишены терморегистраторы. В простейшем исполнении терморегистратор – это «таблетка», снабженная датчиком, микропроцессором, накопителем информации и элементом питания. Температура окружающей среды измеряется и запоминается таким прибором с запрограммированным временным шагом. Программировать и снимать информацию с подобного оборудования возможно, только используя персональный компьютер, оснащенный специальным софтом.
Более сложные модели терморегистраторов оснащены дисплеями и клавиатурой управления, что позволяет получать информацию без применения дополнительного оборудования. Некоторые модели также могут измерять и фиксировать влажность окружающей среды.
Еще одним перспективным направлением развития технологии температурного контроля является технология RFID-термометок.
RFID-метки не нуждаются во встроенном источнике питания. Информация о внутренней температуре контейнера снимается радиосканером без необходимости вскрытия контейнера. Снабдив препараты RFID-метками и установив во всех точках перегрузки радиосканеры, мы получим тотально контролируемую «холодовую цепь». В научной среде сейчас обсуждаются проекты по созданию глобальной «холодовой цепи» с использованием RFID-контроля.
Слабые звенья в текущей практике
В России в настоящее время проработанные нормативы по организации перевозок и хранения в режиме «холодовой цепи» существуют только для вакцин. В то же самое время на фармацевтическом рынке появляются всё новые и новые препараты, являющиеся продуктом биотехнологий, которые требуют, по сравнению с вакцинами, более жестких условий перевозки и хранения.
Правила дистрибуции медпрепаратов (GDP), разработанные Всемирной организацией здравоохранения, устанавливают следующее:
если условия хранения препаратов требуют строгого соблюдения особых параметров (таких, как температура и влажность), эти условия должны проверяться, контролироваться и записываться;
оборудование для перевозок должно быть валидированным. Распределение температуры в отсеке должно быть равномерным. Данные температурного контроля должны записываться и быть доступны для контроля;
контейнеры, используемые для перевозок и хранения, не должны оказывать вредное воздействие на препараты, должны обеспечивать соответствующую защиту от внешних воздействий и соответствовать санитарно-гигиеническим правилам.
Правила GDP также указывают, что при перевозке необходимо учитывать не только риски, связанные с несоблюдением температурного контроля, но и риски, вызванные воздействием повышенной влажности, света и кислорода.
Российские правила данные риски игнорируют, за исключением, пожалуй, пункта МУ 3.3.2.1121-02 «ОРГАНИЗАЦИЯ КОНТРОЛЯ ЗА СОБЛЮДЕНИЕМ ПРАВИЛ ХРАНЕНИЯ И ТРАНСПОРТИРОВАНИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ», касающегося борьбы с повышенной влажностью, который гласит: «7.1.10. Выдерживают ли замороженные хладоэлементы при комнатной температуре до исчезновения инея с их поверхности, с последующим вытиранием насухо перед укладкой в термоконтейнер». Согласитесь, данная инструкция мало соответствует современным подходам к мониторингу влажности.
Другой пример – процедура регистрации температур, прописанная в инструкции СП 3.3.2.1248-03, – представляет собой ведение специального журнала с занесением в него показаний термометра. Естественно, что подобный метод просто невозможно реализовать при перевозках в пассивных термоконтейнерах. Кроме того, подобная процедура будет носить очень формальный характер, так как ответственность за контроль температурного режима возлагается на сотрудника, отвечающего за его поддержание, и в интересах этого сотрудника скрыть возможное нарушение режима.
Российские нормативные акты также никак не регулируют процесс валидации транспортных средств для перевозки термочувствительных препаратов.
Резюмируя все вышесказанное, хочется отметить, что состояние логистики «холодовых цепей» явно отстает от развития фармацевтического рынка России. Нормативная база носит устаревший характер и исполняется формально. Технологии, применяемые в мировой практике, пока не нашли широкого применения в условиях нашей страны.
Дмитрий Коротеев, Генеральный директор ООО «Тетрика».